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Protocole BETANINO

BETANINO (BETAmethasone dose reduction: Non-Inferiority on the Neurocognitive Outcomes
of children born before 32 weeks of gestation).

Suivi à 3 ans de l’essai BETADOSE: Non-infériorité d’une réduction de 50% de la dose de bétaméthasone administrée en antenatal sur le neurodéveloppement des enfants nés avant 32 semaines d’aménorrhée

Investigateur Coordinateur : Pr Valérie BIRAN, service de neonatologie, Hôpital Robert Debré, PARIS (AP-HP)

Directeurs Scientifiques : Pr Olivier BAUD, service de néonatologie, maternité Port-Royal, Hôpital Cochin, Paris et Pr Thomas SCHMITZ
Departement d’Obstetrique et de Gynécologie Hôpital Robert Debré, PARIS

Promoteur : Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

Justification scientifique :

La corticothérapie prénatale maternelle est la dernière avancée majeure dans la prise en charge prénatale des fœtus pour prévenir les complications néonatales associées à la prématurité. Les résultats neurologiques à long terme chez les nourrissons exposés aux stéroïdes anténataux ont été évalués dans quelques cohortes et suggèrent que cette thérapie est capable de prévenir certaines déficiences neurodéveloppementales, notamment la paralysie cérébrale. Alors que plus de 85% des nouveau-nés prématurés en Europe sont exposés à la bétaméthasone prénatale, les réseaux collaboratifs Cochrane ont déclaré que des essais cliniques comparant différents dosages des stéroïdes anténataux les plus couramment utilisés sont nécessaires pour éviter une exposition inutile du fœtus à des doses excessives de corticostéroïdes.
Une demi-dose de bétaméthasone été associée aux bénéfices maximaux sur la fonction pulmonaire chez les brebis. Un essai contrôlé randomisé (BETADOSE, NCT02897076) est actuellement mené pour démontrer qu’une dose réduite de 50% de bétaméthasone n’est pas inférieure à une dose complète pour prévenir le syndrome de détresse respiratoire du nouveau-né prématuré. Le suivi des nourrissons nés de femmes participant à BETADOSE est nécessaire à la fois pour étudier l’effet à long terme de la réduction de la dose et pour confirmer la noninfériorité de la réduction de la dose sur la neurocognition.
L’hypothèse principale de BETANINO est que la demi-dose de bétaméthasone n’est pas inférieure à la dose complète de bétaméthasone pour prévenir les déficiences neurodéveloppementales chez les enfants nés très prématurément.

Objectif principal et critère de jugement principal

Objectif principal: Démontrer la non-infériorité d’une réduction de 50% de la dose de bétaméthasone prénatale, par rapport à une
dose complète, sur le développement neurocognitif à l’âge de 3 ans chez les enfants nés avant 32 semaines de gestation.
Critère d’évaluation principal: Le développement neurocognitif sera évalué par des neuropsychologues certifiés à l’âge de 3 ans en utilisant le QI global généré par le test “Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence” (WPPSI) IV.

Objectifs secondaires et critères de jugement secondaires

Evaluer l’effet d’une réduction de dose de 50% de bétaméthasone prénatale par rapport à une dose complète, sur:

  • la survie à 3 ans sans atteinte neurodeveloppementale modérée à sévère,
  • Plusieurs aspects de la cognition utilisant les index auxiliaires des subtests WPPSI-IV, les sous-tests NEPSY et les soustests KABC-II (Kaufman Assessment Battery for Children II),
  • Les capacités de relations sociales, en utilisant le questionnaire parental sur l’échelle de la relation sociale,
  • le stress parental à l’aide du questionnaire PSI,

  • les autres déficiences neurodéveloppementales:
    • paralysie cérébrale utilisant le système de notation GMFCS,
    • des déficits sévères neurosensoriels

Toutes les évaluations seront basées sur des tests internationalement reconnus qui ont été validés pour les nourrissons à l’âge de 3 ans et réalisés par des neuropsychologues certifiés.

  • Mesures morphométriques incluant la taille, le poids, le périmètre cranien.
  • Mesure de la pression artérielle
Design de l’étude

Etude de cohorte prospective faisant suite à l’essai Clinique randomisé controlé BETADOSE

Population impliquée

Enfants agés de 3 ans nés très prématurément (< 32 SA)

Critères d’inclusion
  • Enfant singleton né de mère incluse dans l’essai Clinique BETADOSE
  • Age gestationnel à la naissance inférieur à 32 semaines d’aménorrhée,
  • Age civil entre 41 mois et 47 mois, vivant et non perdu de vue
  • Consentement éclairé du (des) titulaire (s) de l’exercice de l’autorité parentale
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale
Critères de non inclusion
  • Mise en évidence de malformations majeures et d’aberrations chromosomiques
  • Refus des parents de participer
Interventions

Dans le cadre du suivi habituel des enfants prématurés, une consultation de suivi est prévue vers l’âge de 3 ans. Lors de cette visite, une évaluation neurodéveloppementale sera réalisée pour
l’étude BETANINO. La durée de cette évaluation est évaluée autour de 3h au total. Cette évaluation aura lieu soit dans le service de pédiatrie ou dans un centre d’investigation clinique qui gère l’étude en région.
Les interventions comprendront:

  • Examen neurologique standardisé
  • Mesures morphométriques incluant la hauteur, le poids, la circonférence de la tête
  • Mesure de la pression artérielle
  • Plusieurs aspects de la cognition utilisant les index auxiliaires des subtests WPPSI-IV, les sous-tests NEPSY et les soustests KABC-II (Kaufman Assessment Battery for Children II),
  • Relativité sociale, en utilisant le questionnaire parental sur l’échelle de la relation sociale,
  • Stress parental à l’aide du questionnaire PSI

Bénéfices attendus aux patients et à la société

Aucun bénéfice prévisible n’est attendu pour les participants à la recherche. Cependant, des évaluations avancées des résultats neurodéveloppementaux comme prévu dans l’étude BETANINO
pourraient avoir un impact bénéfique indirect sur le soutien au développement des enfants.

Risques et contraintes induits par la recherche

Cette étude de suivi n’ajoute aucun risque supplémentaire à la prise en charge habituelle de l’enfant. La seule contrainte est la journée d’évaluation.

Déroulement de l’étude

La cohorte BETANINO suivra à l’âge de 3 ans les enfants nés avant 32 SA de femmes enrollées dans l’étude BETADOSE initiée en janvier 2017. Les premiers patients à être évalués seront âgés de 3 ans en janvier 2020.
Deux phases principales sont prévues dans l’étude BETANINO et décrites dans la procédure de recherche ci-dessous:

1) Phase de préparation:

  • suivi des patients éligibles jusqu’à l’âge de 3 ans par contact téléphonique tous les 6 mois par un technicien clinique,
  • information des parents du protocole BETANINO lors de la visite standard à 2 ans (par un médecin),
  • notification de la liste des patients à évaluer dans chaque centre de suivi périnatal de reference
  • confirmation de la date de la visite d’évaluation quelques semaines avant l’âge de 3 ans (par un technicien clinique)

2) Phase d’évaluation après vérification de la non-opposition des parents: les enfants éligibles à l’étude BETANINO seront évalués par les réseaux régionaux de santé périnatale ou les centres
recruteurs de BETADOSE en utilisant des examens neurologiques, visuels et auditifs standardisés, des tests neuropsychologiques et des questionnaires sur le comportement parental et le statut de l’enfant remplis par les parents, les pédiatres ou les neuropsychologues certifiés.

L’inclusion dans l’étude BETANINO se fera sans levee de l’insu de l’étude BETADOSE

Nombre de sujets

786

Nombre de centres

41 centres dont 6 CIC

Durée de l’étude

Durée du recrutement: 36 mois +/- 3 mois
Durée de la participation de chaque patient: 1 jour
Durée totale de la recherche: 39 mois

Nombre de patients à évaluer par centre et par mois

2 à 6

Analyses statistiques

L’analyse statistique sera effectuée après la fin des inclusions chez tous les nouveau-nés recrutés dans la cohorte. La différence entre le QI global généré par WPPSI-IV observé dans les deux
bras et son intervalle de confiance à 95% en bilatéral (équivalent à un intervalle de confiance unilatéral à 97,5%) sera estimé. Un tratiement par Bétaméthasone réduit de 50% sera considéré
comme non inférieur au régime standard si la limite supérieure de l’intervalle de confiance ne dépasse pas 3 (la marge de noninfériorité).

  • Dans une première analyse, l’intervalle de confiance à 95% sera estimé dans une analyse brute (sans aucun ajustement)
  • Secondaire, pour améliorer l’exactitude des estimations et prendre en compte les caractéristiques déséquilibrées potentielles entre les groupes de la cohorte, l’intervalle de confiance à 95% sera estimé dans un modèle de covariance avec le QI global comme variable dépendante (modèle ANCOVA avec caractéristiques de base aucune interaction).

Si l’intervalle de confiance à 95% (à la fois en ITT et PP) pour la différence entre le QI global et la marge de non-infériorité est inférieur à zéro, la valeur de p associée à un test de supériorité sera calculée afin d’évaluer si la posologie réduite de 50% est supérieure à la posologie complète.

Source de financement

Ministère de la Santé, PHRC 2017